第三季的故事从“高第街工业品市场”铭牌挂上高第街牌坊开始，街坊们有的早餐店越做越火，有的从事服装生意，有的专卖进口产品，有的开音乐茶室，有的组建乐队，有的赴港探亲……在充满激情的年代，高第街街坊们跟着时代的步伐，每个人都找到自己的新生活。
1976年，祸国殃民的十年动乱终于结束，但是千千万万人的命运已经在这场浩劫中改变，再也无法回到原来的地方。他们认同命运的安排，随波逐流，却也奋力挣扎，追寻着属于自己的渺小而珍贵的幸福。转眼来到1979年，当年响应伟大领袖号召上山下乡的知识青年相继返城。知青独立营营长林超然和妻子何凝之以及战友们历经艰辛终于回到哈尔滨家乡，他们有的子承父业，有的四处碰壁，有的则为文革期间的孟浪荒唐赎罪。当年荣光满怀的青年们，在社会现实的碾压之下憔悴不堪。林四处求职，还要面对和妻子的生离死别。 莫大的生活压力下，他和战友们咬紧牙关，一路前行，朝着尽头的幸福艰难迈进……
香港SARS疫潮过后，人们终于从阴霾中走出来。脑外科医生程至美（吴启华饰）突然得知前女友的死讯，情绪崩溃，极度自责抑郁。法医岑雅晴（黎姿饰）伴其左右，鼓励他重新建立信心。急症室医生黎国柱（林保怡饰）结束了与女友的恋情，却卷入与骨科医生叶淘（吴美珩饰）及见习医生曾淑淇（廖碧儿饰）的三角恋中。不幸感染SARS的心脏科医生林敏智（陈豪饰）留下后遗症，为保全名声而隐瞒病情，却令病情日益恶化。妇产科医生万安生（邵美琪饰）与急症科医生向众仁（曹永廉饰）正计划共同生活，然而却因护士戴玉莹（姚嘉妮饰）的介入而面临一场情感考验。 由香港无线电视制作的现代时装医务纪实电视剧《妙手仁心3》是《妙手仁心》系列的第三辑，监制戚其义与编剧周旭明的黄金组合更是精心打造此辑“妙手系列”。此辑剧集在风格上延续了前两辑经典之处，一如既往的得到医务人员协助实景拍摄，继续讲述医护人员在工作中的点滴故事。
一次偶然中，室内设计师拉萨（黛薇卡・霍内 Davika Hoorne 饰）遇见了富家花花公子帕卡彭（林柏光 Dome Pakorn Lam 饰），帕卡彭轻浮的行为举止令拉萨十分不齿，之后，拉萨又在工作中同帕卡彭重逢，随着时间的推移，两人虽然表面上吵吵闹闹，但心的距离却越来越近。 然而，就在拉萨觉得自己和帕卡彭打得火热之时，帕卡彭竟然提出了分手，没过多久，便传出了帕卡彭热烈追求总理之女的消息。得知此事的拉萨大受打击，然而她人微言轻，对此无可奈何只能接受。在帕卡彭的内心里依然深爱着拉萨，只是，他有一个不得不完成的任务，有一个不能不报的仇，知道真相的拉萨想要阻止冲动的帕卡彭，然而一切早已经来不及了。
